2024年11月23日国际权威杂志《生物活性材料》（Bioactive Materials）发表了华中科技大学生命科学与技术学院陈俊威教授和同济医学院附属协和医院董念国教授团队共同研发新型组织工程心脏瓣膜取得的重要突破。

瓣膜性心脏病（VHD）在世界范围内发病率高，是导致患者死亡的常见心血管疾病。瓣膜置换术是该疾病晚期最常用最有效的治疗方式。临床常用瓣膜替代物有生物瓣膜和机械瓣膜，两者不仅存在钙化衰败、出血栓塞等问题，而且无生长和再生能力，这对儿童瓣膜病患者是一个极大的挑战。因此，研发具有生长和再生能力的细胞化组织工程瓣膜是临床的迫切需求。虽然诱导多能干细胞iPSCs可通过重编程转化为成体细胞，为组织工程种子细胞来源提供思路，但是iPSCs的潜在致瘤性限制了它的临床应用。为了解决这个难题，陈俊威和董念国团队通过直接重编程（转分化）的方式共同努力获得了安全的细胞化新型组织工程瓣膜。在这篇题为《不使用病毒或iPS细胞，直接将成纤维细胞转分化为瓣膜内皮细胞来构建组织工程主动脉瓣》（Engineering aortic valves via transdifferentiating fibroblasts into valvular endothelial cells without using viruses or iPS cells）的论文中，研究人员以人原代皮肤成纤维细胞为起点，通过安全的小分子化合物、细胞因子以及基质硬度的联合调控，将皮肤成纤维细胞直接诱导转分化为主动脉瓣膜内皮样细胞。将该细胞与PGG交联的脱细胞瓣共培养，构建形成新型组织工程主动脉瓣。

图 力化联合诱导皮肤成纤维细胞转分化为主动脉瓣膜内皮细胞

研究人员通过力学信号和化学信号联合调控，探索出小分子化合物、细胞因子以及基质硬度联合的最佳诱导方案，将人原代皮肤成纤维细胞直接转分化为主动脉瓣膜内皮细胞。通过细胞实验和动物成瘤实验，研究人员发现，相比于iPSCs诱导获得的瓣膜内皮细胞，转分化方案获得的瓣膜内皮细胞不表达Nanog等干性基因，且注射入免疫缺陷小鼠体内没有成瘤风险。将获得的种子细胞移植到PGG交联的脱细胞支架上培养获得新型组织工程主动脉瓣。该瓣膜在生物反应器以及大鼠体内工作性能良好，在动物体内正常工作2个月后取出观察发现无血栓形成、无钙化等不良反应。

研究人员进一步研究了基质硬度影响转分化效率的机理，发现接近天然主动脉瓣的基质硬度通过影响不同组蛋白位点的甲基化程度来调节染色质开放程度，促进瓣膜内皮细胞相关基因蛋白的表达从而实现高效率的转分化。该方法未来有望应用于临床个性化组织工程瓣膜的快速制备，可以极大地减少免疫排斥反应从而延长瓣膜替代物的使用寿命。

生命学院汤鹏博士、韦富香副教授和协和医院乔韡华副主任医师是论文的共同第一作者。华中科技大学是第一作者单位。陈俊威教授、董念国教授和美国东北大学汪宁教授是共同资深通讯作者。其他作者包括生命学院博士生季晨阳、张心宇、陈思含，硕士生马辰雨、武严严、蒋明杏、慎伟强、董琦、杨婉芝和协和医院史嘉玮教授、陈星博士、曹红博士、谢明辉博士、蔡子文博士、徐力博士等人。该项目获得科技部重点研发计划项目（2021YFA1101900）、国家自然科学基金项目（12422212，32071306，11902121）、华中科技大学青年前沿团队（2018QYTD01）、中央高校基础研究计划（2024BRB004）等项目的支持。

生物力医学(Mechanomedicine)是美国东北大学汪宁教授基于生物力学的理念在2009年提出的一个正在迅速发展、令人振奋的新领域。它是运用力学和工程的基本原理，研究开发可在体外和体内运用的新技术和新方法，在分子水平和细胞水平调控人体生理微环境，从而达到早期诊断、治疗和治愈某些复杂疾病的目的。美国生物医学工程学会已于2012年将生物力医学列为生物医学工程重点发展新领域。这个新领域是已故的现代生物力学之父、著名华人科学家冯元桢先生在1960年代开拓的现代生物力学的一个分支。

生命学院陈俊威教授和韦富香副教授一直致力于力调控基因表达以及在生物力医学领域的应用，与美国东北大学汪宁教授在该领域合作发表多项重要原创成果：建立细胞力学定量加载及测量平台（Nature Protocols 2017，Nature Communications 2018a，Science Robotics 2023），发现力可调控基因表达并揭示其机理（Nature Materials 2016， Nature Communications 2020，Science Advances 2020），并将其应用于力调控肿瘤和胚胎干细胞命运的研究（Nature Materials 2012，Nature Communications 2014a、2014b，Nature Communications 2018b，Advanced Science 2022）等。本研究在前期工作的基础上，将生物力医学的理念和方法与临床问题结合，建立安全、高效获取主动脉瓣膜内皮细胞的方法，为临床个性化组织工程瓣膜的快速制备提供了可靠的基础。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.018