“我们猜想

如果Gabija免疫机制类似一个剪刀去切割病毒基因组，

当它在适当条件下遇到一段合适的DNA，

这段DNA就会断裂。

在模拟了大量的不同反应场景，

并让精心设计的大量DNA与Gabija体系相遇后，

终于有一天，我们亲眼看到了那段特异性断裂的DNA。

对我来说，那是最激动人心的一刻。

因为那是全人类第一次见到，

自然界最强大的守护神之一，

Gabija女神的真面容！”

2024年3月13日，华中科技大学生命科学与技术学院朱斌教授与武汉大学王隆飞教授在世界顶级期刊《Nature》上发表合作研究论文，揭示了Gabija免疫复合物结构。谈起发现过程，朱斌教授与课题组成员都感触颇深。

Gabija免疫是自然界已知丰度第三，仅次于限制修饰系统和CRISPR系统的原核生物免疫系统，仅由GajA和GajB两个基因组成，却可以高效免疫各类烈性噬菌体的侵染，是自然界最广谱高效且精简的免疫系统之一。自从2016年开始独立研究，朱斌教授就决心将他多年的核酸酶研究经验投入到经典分子生物学的遗珠—原核生物免疫系统中去。2018年，生物信息学分析发现了上千种潜在原核生物免疫系统，但其元件的酶学功能及抗病毒机制均未知。在这些神秘系统中，朱斌教授与博士后成锐对以守护女神命名的Gabija系统“一见钟情”，并从2018年起从零开始一步步探索、发现。

朱斌教授（居中）与课题组成员在接受采访

基于长期的核酸酶研究基础，朱斌教授课题组在国际上首次揭示了Gabija系统的分子机制：2021年发现GajA并非生物信息学预测的ATP酶，而是一个全新的以往未见的受NTP浓度负调控的DNA缺刻酶，噬菌体侵入后高强度的转录降低了细菌细胞内NTP浓度，使GajA活性得以激活，对噬菌体和细菌自身DNA进行切割；2023年发现GajB同样并非生物信息学预测的解旋酶，而是一个全新的受DNA末端激活的A/GTP水解酶，其激活信号是具有一定长度DNA的3’末端。GajA和GajB通过反应效果与激活信号的互补互相激活产生极联放大的正反馈循环，破坏细胞DNA同时清除重要代谢物A/GTP导致流产感染。

朱斌教授（左一）与课题组成员交流问题

与武汉大学王隆飞课题组合作最新发布在《Nature》上的研究文章则解析了Gabija复合物五种状态的冷冻电镜结构，阐明了ATP抑制、DNA结合与切割以及GajA和GajB相互作用的大量分子细节，是对于Gabija进行研究过程中的又一突破性进展。朱斌教授提到，冷冻电镜能够帮助获取分子生物样品的电子显微像，相比传统研究方式，十分直观地呈现研究结果。而自朱斌教授课题组系统性地揭示Gabija免疫机制以来，Gabija免疫机制受到国际学界高度关注，近期已有包括两篇《Nature》在内的数篇高影响力论文报道Gabija复合物的冷冻电镜结构。

论文共同第一作者、朱斌教授课题组博士后成锐表示，研究过程中遇到过许多困难。初次投稿的论文中，团队报道了一个GajA与DNA复合物的结构，但是结构分辨率较低，审稿人和编辑对这一结果提出了质疑。如何提高结构的分辨率成了一个大问题，成员们反复尝试了无数次电镜，一直无法成功。带着不抛弃不放弃的信念，经过大量的摸索和尝试，才终于找到二者结合相对较强的实验条件，最终捕捉到了一个最好的状态，并获得了高分辨率的结构。

成锐在进行实验

不停地发现问题、解决问题，几乎是他们研究中的常态。而面对这一全新的科研内容，他们的每一步都更加艰辛。朱斌教授说道：“面对这样一个全新的东西，我们只能根据它千丝万缕的线索、它的序列、它的位置、它在不同离子条件下的状态、对不同核酸造成的细微变化，结合过往的经验知识，去猜测、去试验。核酸酶的功能千变万化，底物与配体选择的可能性浩如烟海，对一个以往从未有人研究过的酶进行首次功能研究很可能在历尽千辛万苦之后一无所获，这是探索的困难之处，却也是最刺激之处：而世界上没人见过的酶活性的第一眼，还有微观世界“新大陆”上无数这样的新发现，正是科研的乐趣所在。”

朱斌教授（左五）课题组合影

华中科技大学朱斌教授与武汉大学王隆飞教授为论文共同通讯作者；武汉大学大学博士生李静、华中科技大学博士后成锐、武汉大学副研究员王之明为论文共同第一作者，武汉大学、华中科技大学分别为论文第一作者单位和第二作者单位。本研究受到国家自然科学基金原创探索项目及深圳市基础研究重点项目等经费支持。

朱斌教授长期专注于微生物核酸酶学基础研究，其团队以博物学思想为指导、从生物多样性取得灵感、坚持“求新”与“独创”，致力于从环境微生物这一分子水平的“新大陆”发现、采集与解析自然界新颖奇特的微生物核酸酶，根据酶功能特点揭示中心法则与原核生物免疫攻防的新机制并开发前沿生物技术工具酶。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07270-x

DOI: 10.1038/s41586-024-07270-x

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文字 | 岳琦

图片拍摄 | 李镀锋 徐子康