2021年10月19日，科学杂志子刊-科学信号通路（Science Signaling）在线发表了华中科技大学生命学院刘剑峰教授团队题为“The GABA_B receptor mediates neuroprotection by coupling to G₁₃”的最新科研成果。

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号传导中发挥重要作用，与各种疾病密切相关。已知GPCR通过不同的G蛋白或者β-arrestin激活MAPK信号通路，进而调节一系列的生理功能，是药物研发的重要靶点。40%以上的上市药物都是以GPCR靶点研发出来的。B型γ-氨基丁酸受体（GABA_B受体）属于C家族的GPCR，在突触前膜和突触后膜广泛存在，介导长时程抑制性的突触活动，进而调节不同的功能。已有研究报道，GABA_B受体的特异性激动剂巴氯酚（baclofen）能够用于缓解治疗痉挛，酒精成瘾。另外，GABA_B受体功能异常与癫痫，抑郁，焦虑以及精神迟滞，阿尔兹海默病等很多精神疾病相关。这些都预示着GABA_B受体是一个非常重要的，有前景的药物靶点。

刘剑峰教授课题组长期从事GABA_B受体的结构及功能研究，对GABA_B受体的结构、激活构象的变化与G蛋白的结合模式、功能以及信号通路进行了系统深入的研究。2019年至今，课题组在Nature主刊、Nature Communication、Cell research等杂志上发表文章阐明了GABA_B受体的激活过程（Nature Communication，2019；Cell Research，2020）和与G_i蛋白结合的独特模式（Nature, 2021）。G_i蛋白与GABA_B受体的结合是非常灵活的弱相互作用。GABA_B受体是否能够偶联除G_i/o以外的其他G蛋白尚不清楚。

刘剑峰教授课题组延续之前的研究成果，在原代培养的神经元中，进一步发现GABA_B受体不仅能够偶联G_i/o，还能够偶联并激活G₁₃，通过G₁₃/JNK信号通路发挥突触功能调节及神经保护作用。这使我们能够更好地理解GABA_B受体在大脑中的功能多样性，为针对GABA_B受体的药物研发提供新的思路。GABA_B受体可以通过偶联不同的G蛋白来激活不同的MAPK信号通路，同时能够通过G₁₃/Rac1/JNK信号通路以及G_i/o/IGF1R/Akt信号通路的协同作用发挥神经保护作用。这提示我们对于某些特定的GPCR，需要两种不同的信号通路共同调节其功能，对于我们更好的了解GPCR功能多样性具有重要的指导意义。

图：GABA_B受体激活下游不同G蛋白信号通路示意图

此项工作是刘剑峰教授课题组在GABA_B受体功能及激活机制方面的又一重要成果。由华中科技大学生命科学与技术学院，教育部分子生物物理重点实验室，科技部感知生物技术国际联合研究中心的博士生王云云、盖思雨在刘剑峰教授和许婵娟讲师的共同指导下完成。华中科技大学生命科学与技术学院为论文的第一通讯单位。该研究受到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委以及教育部“111引智计划”的支持。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34665640/