3月11日，华中科技大学生命科学与技术学院薛宇教授研究团队在Science Bulletin杂志上发表了题为“Using bioinformatic resources for a systems-level understanding of phosphorylation”专家评介文章，详细论述了利用生物信息学资源，从系统层面理解蛋白质磷酸化修饰的研究进展与面临挑战，为今后运用多学科交叉研究手段，探索生命科学中的化学代码及其调控规律提供了有价值的线索。

蛋白质磷酸化是真核生物中研究最深入的翻译后修饰之一，通过改变蛋白质的稳定性、催化活性、相互作用等方式，参与调控细胞增殖、分化、自噬等重要生命活动，从而决定细胞命运的可塑性。如何从系统层面理解磷酸化修饰功能与生物学效应，解析化学修饰的分子机制与调控规律是当前生命科学领域的研究热点与难点。传统上，由于缺乏高通量组学技术，生物学家通常集中于研究有限数量蛋白质中磷酸化修饰的调控机制。随着蛋白质组学鉴定技术的出现，磷酸化组学极大地推动了蛋白质翻译后修饰生物信息学的发展，为数据库构建和算法设计提供了极为宝贵的大数据。开发与构建大量的生物信息学资源，促进了对磷酸化修饰的系统层面理解，包括但是不限于单个蛋白质中磷酸化分析，生物过程中关键蛋白激酶鉴定，激酶特异性靶向药物的确定，以及激酶下游信号事件的阐明。在每种不同生理病理条件下，生物信息学分析为高效发现新生物学知识提供了有力线索。

图1 (a) 预测激酶特异性磷酸化位点的GPS算法开发；(b) 基于磷酸化组的关键蛋白激酶分析流程构建与实验发现

鉴于已开发众多数据库和生物信息学工具，如何利用这些资源实现从系统水平理解磷酸化修饰已经成为一个当前巨大的挑战。对于生物学家而言，首先经常遇到的问题是如何在特定生理病理过程中鉴定重要磷酸化蛋白质及其上游蛋白激酶。薛宇教授研究团队自2004年起开发GPS系列算法用于激酶特异性磷酸化位点预测分析，帮助实验学家发现关键功能激酶及磷酸化底物（图1a）。第二个问题是如何在缺乏先验知识的情况下，识别与磷酸化相关的生物学过程中关键蛋白激酶。磷酸化修饰具有高度选择性及动态性，难以直接监测。薛宇教授研究团队设计修饰组数据分析流程，利用底物磷酸位点变化反推蛋白激酶活性变化，与实验学家合作揭示了参与昼夜节律、细胞自噬及肝脏转分化等生命过程中的关键调控激酶（图1b）。第三个问题是蛋白激酶分析预测如何有助于人类健康和疾病治疗。迄今为止，已有50多种获得FDA批准的药物用于抑制蛋白激酶。在未来研究中，生物信息学辅助策略可能有助于新药设计和药物重定位，开发基于靶向激酶的治疗药物。第四个问题是如何精确锁定功能蛋白激酶的下游重要信号通路。伴随着生命组学技术的飞速发展，整合转录组、代谢组等组学数据分析，将加速下游磷酸化信号通路的鉴定与发现。

论文第一作者为华中科技大学生命科学与技术学院青年教师彭迪，通讯作者为华中科技大学生命科学与技术学院薛宇教授。该研究获得了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、湖北省创新群体及湖北省博士后优秀人才跟踪支持计划的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.01.032