12月6日，国际知名期刊eLife在线发表了华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰教授团队题为“Allosteric ligands control the activation of a class C GPCR heterodimer by acting at the transmembrane interface”（变构配体通过跨膜相互作用界面控制C族GPCR异源二聚体激活）的最新科研成果。

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体最大的细胞膜受体蛋白家族，参与调控多种重要生理功能，是药物研发的重要靶点，直接或间接靶向它们的上市药物超过50%。γ-氨基丁酸（GABA）B型（GABA_B）受体是中枢神经系统主要抑制性神经递质GABA的代谢型受体，属于C族GPCR，在中枢神经系统及多种不同组织中广泛分布，其介导的GABA系统功能紊乱与许多神经疾病有关，如焦虑、抑郁、癫痫、自闭症、药物成瘾和精神分裂症等，是重要药物靶点之一。目前，针对GABA_B受体的上市药物只有正位激动剂如巴氯芬（Baclofen）。正向变构调节剂（PAM）是GABA_B受体新型配体，通过作用于受体特异性变构调节位点调控GABA_B受体活性，具有很好的受体特异性和药理学特性。多种动物模型实验结果显示，GABA_B受体PAM可以协同正位配体有效改善如药物成瘾和疼痛等多种疾病症状，并具有全新的药效特点。

GABA_B受体特异性PAM可以为天然配体GABA生理效应的时空特异性调控提供帮助，具备激动剂效应可以直接激活GABA_B受体的PAM（ago-PAM）为相关疾病治疗提供了新的可能。但是，GABA_B受体特异性PAM的激动剂效应尚无法直接预测，ago-PAM激动剂效应的具体作用机制尚不清楚。

刘剑峰教授课题组延续之前的研究成果，采用不同功能实验方法对3种GABA_B受体特异性PAM在多种不同组合嵌合体受体以及大量突变体受体中表现出的功能特性进行了系统研究发现：1）虽然3种PAM具有不同的化学结构特征，但它们都作用于GABA_B受体激活过程中两个亚基跨膜螺旋6（TM6）相互作用界面形成的结合口袋之中，并通过跟不同的氨基酸残基相互作用稳定受体的这种特异性活性构象来介导受体的激活效应；2）位于GB2亚基七次跨膜结构域一个特异性较深区域的氨基酸残基可以控制GABA_B受体的组成性活性，进而直接参与ago-PAM激动剂效应的调控；同时C族GPCR其他成员如mGlu5受体中的相同拓补结构区域也可以调控受体的组成性活性。GABA_B受体ago-PAM直接激活受体的作用机制研究为我们更好地理解GABA_B受体变构调节的功能多样性提供了帮助，为针对GABA_B受体的新药研发提供了新的思路。此外，这些配体-受体相互作用和功能特性的机制原理对C族GPCR其他成员的相关研究具有借鉴意义，也为针对这一重要GPCR受体家族成员的新药开发提供了进一步的理论支持。

图：GABA_B受体激活和变构调节的分子机制示意图

此项工作是刘剑峰教授课题组对GABAB 受体激活机制研究的又一重要发现。由华中科技大学生命科学与技术学院、教育部分子生物物理重点实验室博士后刘磊和博士生范治然在刘剑峰教 授指导下，同法国国家科研中心功能基因研究所Pin & Rondard 课题组以及西班牙加泰罗尼亚高级化学研究所药物化学实验室合作完成的。该研究受到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金以及教育部“111引智计划”的支持。

刘剑峰教授课题组长期从事C族GPCR受体结构和功能相关研究，对GABA_B受体结构、受体激活过程中的动态构象变化、与特异性G蛋白相互作用的精细模式和功能以及下游信号转导通路等进行了系统深入的研究。2019年至今，课题组在Nature（2篇）、Nature Communication、Cell research、Science Signaling等国际知名期刊上发表一系列文章，系统阐明了GABA_B受体激活过程中的特异性构象变化（Nature Communication，2019）、GABA_B受体和代谢型谷氨酸（mGlu）受体激活后与特异性相互作用 Gi 蛋白结合的独特模 式(Nature，2021a(与浙大张岩课题组合作)、Nature，2021b(与中科院 赵强/吴蓓丽/孙飞/柳红课题组合作)、Nature，2021c(参与中科院吴蓓丽/赵强/王 明伟课题组工作))、GABAB 受体特异性 PAM 跟激活态受体全新相互作用位点（Cell Research，2020（与浙大张岩课题组合作））以及偶联激活新型G蛋白G₁₃并通过G₁₃/JNK信号通路发挥突触功能调节及神经保护作用（Science Signaling，2021）。

文章链接：https://elifesciences.org/articles/70188