2021年3月15日，华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰教授课题组在Nature Aging杂志上发表了题为 《食物丰度的嗅觉感知通过‘脑-肠‘轴信号通路调节饮食限制诱导的长寿效果》（Olfactory perception of food abundance regulates dietary restriction-mediated longevity via a brain-to-gut signal）的研究论文。同期该杂志还发表了来自耶鲁大学Michael N. Nitabach教授的News & Views文章，题为《Food odors decrease longevity via a brain–gut axis》，对该项研究给与了积极的正面评价。刘剑峰教授课题组的该项研究系统地揭示了食物气味感知神经系统调节饮食限制延寿过程的新机制，并探讨了相关信号通路的保守性，为抗衰老研究及药物开发开拓了新的方向。

在多种模式生物以及人类中的研究发现，饮食限制是一种高度保守性的延缓衰老并促进长寿的干预策略。长期以来，对饮食限制调节衰老和长寿的绝大部分研究以食物中提供能量的营养物质为对象，探究如蛋白质，脂肪，糖等，是如何参与该过程的及相应的分子机制是怎样的； 而食物的气味、味道等非营养成分是如何参与了饮食限制延寿的过程的研究相对很少，其机制尚且未知。

在该项研究中，研究人员系统地分析了食物气味及生物个体对食物气味的感知是如何调节饮食限制延寿效果的这一科学问题。研究结果发现，食物气味可以将饮食限制诱导的线虫寿命延长效果减弱一半，而不影响对照组（正常进食）线虫的寿命。进一步的机制探究发现，在饮食限制的线虫中，食物气味信号通过一条全新的‘脑-肠’轴信号传递途径来抑制线虫肠道内的能量代谢中心分子AMPK的活性，从而实现了对线虫寿命延长效果的抑制作用：饮食限制条件下，线虫5-羟色胺神经元ADF感受到食物气味后，经5-羟色胺GPCR 受体SER-5激活多巴胺神经元CEP， 而后通过多巴胺GPCR 受体DOP-6将信号传递到章鱼胺神经元RIC并抑制RIC神经元分泌章鱼胺的活性，进而抑制了下游章鱼胺GPCR受体SER-3及下游EGL-30/EGL-8/CKK-1级联信号通路活性，从而减弱了AAK-2/AMPK的磷酸化水平和蛋白活性，最终起到抑制饮食限制诱导的线虫长寿的效果。同时，该研究揭示了线虫肠道内AMPK和线虫食物气味感知神经环路是实现饮食限制诱导长寿的两个重要‘枢纽’: AMPK的活性不仅受到‘脑-肠‘轴传递来的食物气味信号的负向调节，还受到AMP（单磷酸腺苷，饮食限制条件下其水平增高）分子的正向变构调节；而食物气味感知神经环路的的活性不仅受到来自食物的气味分子的调节，而且还受到机体内能量代谢水平的调控。更重要的是，在小鼠脂肪和肝脏原代细胞中的研究结果发现，与线虫肠道中的信号通路相对应的α-1A去甲肾上腺素GPCR受体及下游Gq/PLCβ/CaMKK信号通路调节AMPK活性的机制具有极强的保守性，这为下一阶段的抗衰老研究提供了新的潜在靶点，具有很好的指导意义。

图1：食物气味感知神经环路及下游信号分子调节饮食限制延寿效果的分子机制模式图

华中科技大学生命科学与技术学院博士后张辟为该论文第一作者，华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰教授和密歇根大学生命科学研究院Shawn XU教授为共同通讯作者，密歇根大学生命科学研究院Heejin JUN博士和Jun WU教授为共同作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金项目的支持。