（通讯员：辛彦儒）2021年7月23日，国际权威期刊《ACS Nano》在线刊发了华中科技大学生命学院孟凡玲副教授和汪盛副教授团队合作的最新工作“Hierarchical Vitalization of Oligotyrosine in Mitigating Islet Amyloid Polypeptide Amyloidogenesis through Multivalent Macromolecules with Conformation-Restrained Nanobody Ligands”。该论文报道了一种以构象受限的纳米抗体为配体的多价大分子用于分级激活寡聚酪氨酸，从而抑制人胰岛淀粉样多肽聚集的新策略。

人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)的错误折叠与聚集可对胰岛β细胞产生毒性，是2型糖尿病的重要诱因。因此，发展有效阻止hIAPP聚集的抑制剂能够作为治疗2型糖尿病的潜在药物。肽类药物与小分子比较具有高活性和生物安全性，并且能够特异性识别淀粉样蛋白，因此成为有发展潜力的候选药物。然而，多肽抑制剂通常疏水性强，水溶性低以及稳定性较差，并且目前一些肽类抑制剂仅在接近化学计量比甚至更高浓度时才有效。因此发展一种能够增强肽类抑制剂抑制效率的策略是非常有必要的。

前期孟凡玲副教授团队首次报导了具有多酚特征的酪氨酸寡肽作为hIAPP的有效抑制剂。它们可以通过酚-hIAPP 相互作用阻止 hIAPP 聚集。然而，含有过多酪氨酸单元（大于 3）的寡聚酪氨酸由于其增加的疏水性和强烈的自聚集倾向无法抑制淀粉样蛋白生成。基于以上的研究基础，孟凡玲副教授和汪盛副教授团队合作在这项研究中发展了一种分级增强寡聚酪氨酸效果的策略。由于其序列可编程性、构象特异性以及互补决定区 (CDR) 与抗原的高亲和力，纳米抗体成为增强寡聚酪氨酸抑制效果的有效策略。四聚酪氨酸 YYYY (4Y) 被嫁接到纳米抗体的第三互补决定区 (CDR3) 以构建纳米抗体 N4Y，从而固定4Y的构象，增强其与 hIAPP 的结合亲和力，初步增强4Y的抑制效果。接下来将 N4Y 与聚合物N,N-二甲基乙二胺改性的聚（丙烯酸）(PAA-DMA, or PD)偶联，形成多价聚合物-纳米抗体偶联物 PAA-DMA-N4Y (PDN4Y), 以通过多价效应实现对4Y 的二次活化。结果表明在非常低的化学计量浓度下，4Y 未能抑制 hIAPP 聚集，而 N4Y 有效地延迟了 hIAPP 聚集并部分减轻了 hIAPP 淀粉样蛋白的生成。然而，PDN4Y 能够通过构象限制和多价的协同作用完全抑制 hIAPP 的聚集和淀粉样蛋白生成。

本研究成功地发展了一种能够分级增强寡聚酪氨酸抑制 hIAPP 淀粉样蛋白生成的策略，同时也发展了一种针对hIAPP聚集的高效抑制剂，对2型糖尿病预防与治疗具有巨大的临床应用潜力。本研究对其它以淀粉样蛋白沉积为靶点的退行性疾病也提供了一种全新的治疗与预防思路。

华中科技大学生命学院博士生辛彦儒同学和汪盛副教授为该论文的共同第一作者，孟凡玲副教授等为本文通讯作者。华中科技大学生命学院为该论文第一通讯单位。生命学院贾海波教授、苏莉教授、杨祥良教授和罗亮教授也参与了本研究工作，是一次生命学院多团队协作、多学科交叉的共同合作成果。该研究得到了国家自然科学基金、国家基础研究计划、湖北省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项基金的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.1c03083