校友风采|我院06级校友，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政发表Nature
作者：编辑：李镀锋
时间：2024-11-01
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2024年10月30日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政、中山大学贺雄雷和何真团队在Nature在线发表题为
Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution
的研究论文，
首次揭示了肿瘤从多克隆到单克隆转变的早期演化新模式，系统阐明了这一过程中细胞间的相互作用机制。这一发现不仅为肿瘤的早期发生机制提供了新的科学视角，同时也为癌症的精准早期筛查和干预提出了新的思路。
研究团队首次在哺乳动物中建立了基于碱基编辑器的细胞谱系示踪技术
（称为
SMALT
）
，实现了小鼠体内单细胞分辨率的高精度谱系追踪。SMALT技术结合了胞苷脱氨酶
（AID）
、人工DNA条形码序列和Tet-On可诱导表达系统，通过AID介导的靶向突变和后续DNA测序，能够大规模、高精确地重建单细胞谱系树
（图1a）
。研究团队利用携带SMALT系统的转基因小鼠，构建了两种小鼠肠癌模型：炎症诱导肠癌模型
（AOM/DSS模型）
和多发性息肉模型
（ApcMin/+模型）
。基于高分辨率谱系树分析，团队发现大多数
（66.7%）
炎症诱导的早期肠癌和所有Apc息肉均表现出多克隆起源
（图1b）
。通过整合DNA条形码测序、全基因组测序和单细胞转录组数据，研究团队进一步发现单克隆肿瘤
（图1c）
比多克隆肿瘤具有更高的恶性程度，这表明单克隆肿瘤可能代表肿瘤发生的更“晚期”阶段
。基于这些发现，团队提出了肿瘤发生的“多克隆向单克隆转变”新模型
（图1d）
，为早期肿瘤演化提供了新的理论框架。
研究团队同时收集了107例人类散发性肠息肉及伴发结直肠癌的患者队列。基因组测序数据显示，大约30%的人类肠息肉是多克隆起源，且具有较低的突变负荷和拷贝数变异。病理特征也表明，相比单克隆的息肉，多克隆的息肉尺寸更小、恶性程度更低；相反，单克隆的息肉表现出更多的基因组变异、较大尺寸和更高的恶性程度。因此，研究团队在人体样本中验证了基于小鼠的研究结果，共同支持了多克隆向单克隆转变的早期肿瘤演化模式。
基于上述结果，研究团队提出了早期肿瘤发生过程中多克隆-单克隆转换的新模式
（图1d）
，强调了这一过程中特定基因变异和微环境变化以及细胞间相互作用的重要性。
这些发现为理解肿瘤起源提供了全新的概念框架，并提出通过靶向细胞间通讯来实现早期干预的肿瘤预防新策略。
因此，该研究开辟了一个新的研究领域，即探索早期肿瘤发生中的多克隆形成机制和细胞间相互作用，为肿瘤早筛、风险预测和早期靶向干预提供了全新的思路。
中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政研究员、中山大学生命科学学院贺雄雷教授、中山大学第六附属医院何真教授为本文共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员逯召莲博士、莫珊兰博士；中国科学院深圳先进技术研究院-澳门大学联合培养博士研究生解铎；中山大学博士研究生翟相威、博士后邓善俊博士为论文的共同第一作者。
