广谱抗寄生虫大环内酯类（MLs, 包括伊维菌素IVM、阿维菌素AVM和多拉菌素DOM）的耐药性问题已成为全球寄生虫防控的重大挑战，严重影响畜牧生产和人类健康^[1-3]。为应对这一难题，解析耐药性产生的分子机制至关重要。

2025年4月1日，华中科技大学高尚邦教授课题组在eLife上发表了题为“UBR-1 deficiency leads to ivermectin resistance in Caenorhabditis elegans”的研究成果（图1）。该研究利用秀丽线虫为模型，首次阐明泛素连接酶UBR-1缺陷通过谷氨酸代谢异常下调谷氨酸门控氯通道（GluCls）表达，进而导致IVM抗药性的分子机制。这一发现为理解寄生虫耐药性机制提供了新视角，为开发针对谷氨酸信号通路的多药联用抗耐药策略奠定了理论基础。

图1. eLife文题 

实验发现 ubr-1突变体线虫在5 ng/mL的IVM/AVM/DOM处理后存活率显著高于野生型线虫，表明ubr-1突变体线虫对驱虫药有广谱的抗药性。同时，突变体的体长、咽泵速率和运动速度等表型对IVM的敏感性均降低，提示ubr-1突变体线虫抗药性具有多维度特征。通过外源谷氨酸预处理野生型线虫，可模拟ubr-1突变体的高谷氨酸环境，并显著增强其对IVM的抗性。而天冬氨酸和γ-氨基丁酸预处理无此效应，证明谷氨酸特异性诱导耐药性。进一步利用头孢曲松钠（Cef）降低ubr-1突变体的谷氨酸水平后，其IVM抗性被完全逆转。此外，敲除谷氨酸合成酶GOT-1或转运蛋白EAT-4亦可恢复IVM敏感性，表明谷氨酸代谢通路的异常是耐药性产生的核心环节。

为了进一步检查 IVM 靶向的 GluCls 功能损伤, 作者通过5-羟色胺（5-HT）刺激咽部MC神经元，激活咽部肌肉钙活性。发现野生型线虫的钙活性受IVM强烈抑制，而ubr-1突变体对此抑制作用表现出显著抗性。UBR-1回补或降低谷氨酸水平（去除谷氨酸合成酶GOT-1或谷氨酸囊泡转运蛋白EAT-4以及 Cef 处理）后，IVM对咽部肌肉钙活性的抑制效应得以恢复，证实谷氨酸积累通过下调GluCls功能导致耐药性。

综上所述，该研究发现在ubr-1突变体中，Glu 水平上升使得 IVM 靶向的 GluCls 的表达降低，导致 IVM 对 5-HT 诱发的咽部肌肉钙活性降低产生抑制效果，从而产生 IVM 抗药性（图2）。该研究首次阐明UBR-1蛋白缺陷→谷氨酸代谢异常→GluCls表达下调→伊维菌素（IVM）抗药性的分子通路, 发现谷氨酸稳态在耐药性中的关键作用，为抗寄生虫药物设计、耐药性防控及神经药理学研究提供了重要依据。

图2. UBR-1 介导的 IVM 抗药性机制模式图

原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.103718.3

华中科技大学生命科学与技术学院博士黎依，博士研究生龚龙和硕士吴静为本论文的共同第一作者，高尚邦教授为通讯作者。研究得到了多伦多大学合作伙伴的支持，研究受国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、重点国际（地区）合作与交流项目资助。

通讯作者简介：

高尚邦，华中科技大学教授，博士生导师。高尚邦教授团队致力于研究运动稳态与重构，特别是运动序列转换的神经环路、分子机制与计算原理，对于运动协调、运动本体感知、运动稳健与灵活性以及运动疾病治疗等感兴趣，欢迎感兴趣同学加入。以（共同）通讯作者在Nature Methods、Nature Communications （2）、 PloS Biology（2）、 Science Advances、Elife（2）、Cell Reports、EMBO Reports、 ACS Nano、Small等著名学术期刊，发表论文20余篇，受邀综述和书籍章节5篇。

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