胰岛作为血糖调节的核心器官，其功能稳态依赖内皮细胞构成的微血管网络与内分泌细胞的精密协调。在肥胖、胰岛素抵抗等代谢应激状态下，胰岛需启动适应性应答以维持分泌功能。哺乳动物内质网应激传感器 IRE1α 激酶/核糖核酸酶可响应代谢信号，但在血管内皮细胞(endothelial cells, ECs)中是否参与调控机体代谢稳态尚不清楚。

2026年1月9日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了华中科技大学生命学院刘剑淼教授、武汉大学生命学院刘勇教授和浙江大学医学院孟卓贤教授作为共同通讯作者的题为 “Endothelial IRE1α promotes thrombospondin-1 mRNA decay and supports metabolic stress adaptation of pancreatic islets”（内皮细胞IRE1α促进TSP-1 mRNA降解，支持胰岛的代谢应激适应能力）的研究论文。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金项目的支持。

刘剑淼/刘勇教授联合课题组及浙江大学医学院孟卓贤教授课题组合作，探索IRE1α信号通路是否在血管内皮细胞中具有代谢调节作用。利用他莫昔芬诱导的EC特异性敲除IRE1α小鼠模型，发现在高脂饮食诱导肥胖的条件下，IRE1α能够选择性地阻遏胰岛对代谢应激的代偿性响应能力。血管内皮细胞中IRE1α的缺失导致胰岛内血管再生显著降低，并伴有胰岛代偿性增殖的减弱以及葡萄糖刺激下胰岛素分泌功能的缺陷，进而引发血糖的升高。在机制层面上，IRE1α可通过其RNA内切酶活性介导的RIDD (受调控的IRE1依赖性衰变，Regulated IRE1-Dependent Decay)活性降解胰岛ECs中编码血小板反应蛋白-1 (thrombospondin-1, THBS1/TSP1) 的mRNA，从而降低这一内源性抗血管生成因子水平；而在小鼠ECs中特异性敲除THBS1可解除由IRE1α缺乏所引起的胰岛功能障碍。

 图示：胰岛血管内皮细胞IRE1α通过降解THBS1 mRNA维持代谢应激条件下胰岛的适应性代偿能力

该项研究工作揭示了血管内皮细胞中IRE1α通过抑制THBS1维持血管系统对胰岛代偿功能的支持作用，确保胰岛的适应性稳态调节能够应对营养过剩引发的代谢应激状况。这些结果深化了对代谢性疾病在病理机制上的理解，提示靶向IRE1α-TSP-1调控轴有望为保护胰岛功能与糖尿病的防治提供新的潜在策略。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-68276-1