（通讯员 贺瑞瑞）5月6日，华中科技大学生命学院王晨辉教授团队在国际免疫学权威期刊《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）发表题为“Identification of a Long Noncoding RNA TRAF3IP2-AS1 as Key Regulator of IL-17 Signaling through the SRSF10-IRF1-ACT1 Axis in Autoimmune Diseases”的研究论文。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33941656/

自身免疫性疾病是由于机体对自身的组织器官发生免疫应答，对其进行免疫攻击，从而造成机体组织损伤而引发的疾病。常见的自身免疫性疾病包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病、银屑病和系统性红斑狼疮等。近年来，越来越多的证据表明Th17细胞的分化缺陷以及IL-17信号通路的异常介导了多种自身免疫性疾病的发生。全基因组关联分析（Genome Wide Association Study，GWAS）数据显示众多基因的单核苷酸多态性与自身免疫性疾病的易感性之间存在密切联系。之前研究发现长链非编码RNA （long noncoding RNA，lncRNA）TRAF3IP2-AS1的变异与银屑病的易感性相关，但该分子与银屑病易感的分子机制还不清楚。探究其参与自身免疫性疾病发生的分子机制对于理解疾病的发生以及探索疾病的治疗线索具有非常重要的意义。

在人体中，Th17细胞主要通过分泌IL-17抵抗真菌感染。但IL-17是一种炎症细胞因子，可通过介导IL-17信号通路的激活发挥促炎症作用。因此，IL-17信号通路的异常与多种自身免疫疾病的发生发展密切相关。作为IL-17信号通路中的重要接头蛋白，TRAF3IP2（编码蛋白是ACT1）的变异也与多种自身免疫疾病的发生密切相关。据报道，TRAF3IP2基因内含子区的一个单核苷酸变异（rs13210247）与人类银屑病的易感性显著相关。该变异位于TRAF3IP2的反义lncRNA TRAF3IP2-AS1的第四号外显子区（TRAF3IP2-AS1 A4165G）。在该研究中，我们对TRAF3IP2-AS1的功能进行了研究，发现该分子通过招募SRSF10抑制ACT1的转录因子IRF1的表达，进而下调ACT1的水平，并抑制IL-17信号通路的激活。同时，我们还发现TRAF3IP2-AS1的单核苷酸变异rs13210247（A4165G）是一个功能获得性变异体，它通过增强与SRSF10的结合，对ACT1的表达和IL-17信号通路的激活发挥更强的抑制作用。此外，我们发现小鼠的lncRNA E130307A14-Rik是人TRAF3IP2-AS1的同源基因，它同样能够抑制小鼠ACT1的表达以及IL-17信号通路的激活。通过给小鼠注射慢病毒表达的E130307A14-Rik或SRSF10可以显著缓解小鼠的银屑病和实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状，提示TRAF3IP2-AS1和SRSF10可以作为人银屑病以及多发性硬化症治疗的潜在靶点和手段。综上所述，本研究不仅系统的阐明了lncRNA TRAF3IP2-AS1介导自身免疫性疾病发生发展的分子机制，并进一步表明TRAF3IP2-AS1和SRSF10可以作为治疗Th17细胞相关的自身免疫性疾病（如银屑病和多发性硬化症）的潜在靶点和治疗手段。

华中科技大学生命学院博士生贺瑞瑞、博士生高茹和复旦大学徐汇中心医院的吴松芳博士为论文的共同第一作者。华中科技大学为论文第一单位。上海交通大学瑞金医院的王月英教授、南京大学的张存金教授和华中科技大学王晨辉教授为本文的共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目的支持。