2021年5月31日，我校生命科学与技术学院薛宇教授团队与四川大学华西第二医院/生物治疗国家重点实验室贾大教授团队、陈路教授团队，以及清华大学代谢组学平台刘晓蕙博士，于国际期刊《自然∙通讯》（Nature Communications）在线发表了合作研究的新成果，论文题为《基于模型的分析揭示改变自噬选择性的癌症突变》（Model-based analysis uncovers mutations altering autophagy selectivity in human cancer）。论文共同第一作者为韩珠博士和张玮之，其中张玮之同学为我校生物信息学专业19级直博生，共同通讯作者为贾大教授和薛宇教授，陈路教授、刘晓蕙博士为共同作者。

细胞自噬（Autophagy）是重要的生物学过程，通过形成双层膜结构的自噬体，将包裹在其中的胞质内容物投递到溶酶体中，从而降解损坏的细胞器、错误折叠的蛋白质、聚集体和病原体等。2016年日本著名生物学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授因“细胞自噬机制的发现”获颁诺贝尔生理学或医学奖。自噬有非选择性和选择性之分。根据胞质内容物的类型进行划分，目前已发现超过20种不同类型的选择性自噬，如糖原自噬（Glycophagy）、线粒体自噬（Mitophagy）和脂类自噬（Lipophagy）等。自噬的选择性由自噬受体决定，许多自噬受体的蛋白质序列中包含LC3结合区域（LC3-interacting region, LIR），从而能够与定位在自噬体上的LC3蛋白结合，将胞质内容物转运到自噬体中。研究表明，自噬选择性异常与人类重大疾病如癌症高度相关，但导致自噬选择性异常的原因，及其如何参与人类癌症发生发展的机制仍有待研究。

本工作中，两个团队整合公共数据库中已知的人类癌症突变数据，利用机器学习技术设计了LIR基序预测算法，构建了基于模型分析的LIR相关突变推断算法，结合多组学泛癌分析和体内、体外等实验方法，联合开发了一种全新的研究策略“癌症相关LC3结合蛋白推断”（inference of cancer-associated LC3-interacting region-containing proteins, iCAL），系统预测了148个蛋白质中222个改变LIR基序的相关突变。根据预测，实验证实突变通过影响多个自噬相关蛋白如ATG4B、STBD1、EHMT2和BRAF的LIR基序改变自噬的选择性。泛癌分析表明糖原自噬受体STBD1可能具有潜在的抑癌功能，结肠癌临床样本的免疫组化结果也发现STBD1在癌症组织中表达下调。进一步研究表明STBD1的W203C突变通过破坏其LIR基序，削弱STBD1与LC3家族成员GABARAPL1和糖原的细胞共定位，并抑制胞内的糖原自噬和代谢过程。细胞增殖和小鼠移植瘤实验表明，过表达STBD1显著抑制癌细胞生长，而过表达突变体STBD1 W203C或敲低STBD1则促进肿瘤增殖。转录组测序分析表明，敲减或W203C突变导致癌症细胞的代谢重编程，结合靶向代谢组和代谢流分析发现敲减STBD1促进肿瘤细胞的糖酵解（Glycolysis），增强三羧酸循环与核酸代谢，从而促进肿瘤增殖。最后，根据iCAL预测的148个蛋白质，模拟了联接自噬选择性和肿瘤发生的分子网络，推测突变可通过影响9种自噬相关通路参与调控癌症。本工作通过系统预测改变LIR基序的相关突变，揭示了癌症突变影响自噬选择性的作用机制，发现W203C通过改变STBD1的LIR基序，抑制糖原自噬和代谢过程从而促进肿瘤生长，首次阐明了糖原自噬参与癌症调控的分子机制，并为相关靶向癌症的自噬选择性调控研究和临床实践提供了新的计算方法和参考数据。

本研究受到国家自然科学基金、国家精准医疗专项、青年和四川省科技计划等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23539-5