（通讯员 刘欣）2021年7月15日，华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授与杨祥良教授团队在国际权威期刊Nano Today（IF=20.7）上发表题为“Hyperbaric oxygen regulates tumor microenvironment and boosts commercialized nanomedicine delivery for potent eradication of cancer stem-like cells”的研究论文，阐明高压氧选择性提高纳米药物递送效率机制，提出利用高压氧赋能纳米药物清除肿瘤干细胞新策略。

肿瘤干细胞是诱导肿瘤发生、发展、转移与复发的罪魁祸首，因此清除肿瘤干细胞对于肿瘤治疗具有重要意义。然而肿瘤干细胞通常位于肿瘤内部乏氧区域，远离肿瘤血管，上市纳米药物很难穿透血管与肿瘤胞外基质到达肿瘤干细胞附近对其进行杀伤。因此提高已上市纳米药物递送效率将有利于清除肿瘤干细胞，增强上市纳米药物抗肿瘤疗效。

围绕纳米药物肿瘤递送过程，杨祥良教授团队提出理想纳米药物设计的“五得”原则，即跑得动（long circulation）、停得下（tumor accumulation）、钻得深（deep penetration）、进得去（cellular internalization）和放得出（drug release），分别涉及了长循环、肿瘤蓄积、深部穿透、细胞摄取以及药物释放这五个过程。基于“五得”原则，杨祥良教授团队通过调控纳米载体的理化性质，包括粒径、ζ电位、亲疏水性、表面电荷等，优化纳米药物在各个阶段的动力学行为，并且依此设计的多功能纳米药物在动物实验中均实现了增效减毒的作用。但是，多功能纳米药物仍处于实验室阶段，其安全性，响应率及大规模生产工艺路线仍有待进一步研究，因此急需寻求更为可靠的且能普适提高已上市纳米药物递送效率的手段。

基于以上背景，本研究通过高压氧（HBO）改善肿瘤微环境，提高上市纳米药物递送效率，进而有效清除肿瘤干细胞，增强上市纳米药物抗肿瘤疗效。首先，HBO调控肿瘤力学微环境，降低肿瘤胞外基质密度与固体应力，改善肿瘤血管，提高肿瘤部位血流灌注，最终，相较于游离药物不能在肿瘤部位有效富集，HBO赋能上市纳米药物实现“五得原则”中的“停的下”、“钻得深”以及“进得去”，极显著提高上市纳米药物递送效率，进而有效杀伤肿瘤干细胞。其次，由于乏氧会诱导肿瘤干细胞的产生，本研究运用HBO改善肿瘤乏氧微环境，直接降低肿瘤干细胞的干性与自我更新能力，并解除干细胞G0-G1周期阻滞，增强肿瘤干细胞敏感性，进一步增效上市纳米药物对肿瘤干细胞的杀伤。基于以上两个机制，本研究进一步通过小鼠肺转移模型、乳腺癌原位瘤模型以及胰腺癌原位瘤模型验证，HBO可以显著增强上市纳米药物对肿瘤干细胞的杀伤并抑制肿瘤转移，最终达到增强肿瘤治疗的效果。

本研究提出了能提高上市纳米药物递送效率的普适性新策略，有望改善临床上常用纳米药物的治疗效果。此外，通过直接改善乏氧，高压氧有效降低肿瘤细胞干性，增强纳米药物对肿瘤干细胞的杀伤，对杀伤肿瘤干细胞相关的研究具有重要指导意义。

华中科技大学生命学院博士后刘欣博士，硕士生叶凝冰为该论文的共同第一作者，生物制药专业本科生邓艺涵同学（学习特优生）参与了该工作，生命学院为该论文第一作者单位。该研究得到国家重点研发计划（2020YFA0211200, 2020YFA0710700, 和2018YFA0208900），国家自然科学基金（31972927），华中科技大学科研基金（3004170130）、华中科技大学学术前沿青年团队（2018QYTD01）以及华中科技大学登峰计划的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101248