（通讯员 马小建）1月26日，华中科技大学生命学院朱斌教授、刘卫教授和王晨辉教授合作在免疫学权威期刊Cellular Molecular Immunology发表题为“DOCK2 regulates antifungal immunity by regulating RAC GTPase activity”的研究论文。

近年来，真菌感染在全球范围内呈不断上升趋势，已成为危害人类健康的重要疾病之一。真菌感染对人类健康的影响目前呈螺旋式上升，全球死亡率超过疟疾或乳腺癌, 并且与由结核病和HIV感染引起的死亡人数相当。但抗真菌药物相对较少，这给控制真菌感染带来了很大的挑战。另外，抗真菌免疫研究的还不十分充分，该领域还有众多科学问题亟需深入研究。王晨辉教授课题组之前通过对一个真菌血症易感基因TAGAP的研究，发现TAGAP蛋白是抗真菌天然免疫信号通路中重要的接头蛋白，并参与调控了获得性免疫系统中Th17细胞的分化（Nat Commun. 2020 Apr 20;11(1):1913）。课题组后续的研究发现TAGAP的相互作用蛋白EPHB2是Dectin-1信号通路的共受体，其与Dectin-1协同识别真菌细胞壁成分β-glucan，并介导抗真菌天然免疫信号转导（J Immunol. Cutting Edge, 2021 Apr 1;206(7):1419-1423）。MYO1F是TAGAP的相互作用蛋白，课题组后续的研究发现MYO1F通过调控微管乙酰化参与抗真菌天然免疫，并发现Sirt2去乙酰化酶抑制剂能够促进抗真菌免疫，为抗真菌免疫治疗提供了线索和药物前体（Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 27;118(30):e2100230118）。

DOCK2主要在免疫细胞中高表达。已知DOCK2参与了免疫细胞的运动、迁移。也有研究发现DOCK2参与抗病毒和抗细菌免疫，但DOCK2是否在抗真菌免疫中发挥作用还不清楚。课题组之前通过质谱鉴定出DOCK2与MYO1F存在相互作用，从而提示DOCK2可能也参与抗真菌免疫。通过研究，发现真菌刺激后，DOCK2的第985位和1405位酪氨酸会被SYK磷酸化，磷酸化的DOCK2介导了下游RAC的激活以及活性氧的产生。研究证明，DOCK2介导的活性氧的产生对于胞内真菌的清除以及下游信号转导至关重要。更重要的是，课题组通过利用纳米脂质体介导的Rac1 mRNA体内递送，特异性递送至单核巨噬细胞，并促进了抗真菌免疫的激活，对小鼠真菌血症产生了显著的保护性。该工作的创新点有：1）发现DOCK2参与抗真菌免疫并解析了其发挥作用的分子机制；2）通过纳米脂质体介导的Rac1 mRNA体内递送为抗真菌感染治疗提供了线索。该研究也为抗感染疾病的治疗提供了一个新的概念，即通过体内递送特定mRNA分子促进特定抗感染免疫通路激活，从而清除病原体。考虑到mRNA体内递送技术的日趋成熟，这一概念也可拓展至针对多种疾病的治疗。

华中科技大学生命学院博士生马小建、谭熙、余兵兵、博士后孙万伟为论文的共同第一作者。华中科技大学为论文第一单位。华中科技大学生命学院朱斌教授、刘卫教授和王晨辉教授为本文共同通讯作者。本研究受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、国家博士后基金等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-021-00835-0