肿瘤转移是乳腺癌患者死亡的元凶，而三阴性乳腺癌转移能力强且死亡率极高。华中科技大学生命科学与技术学院的苏莉教授团队长期致力于三阴乳腺癌转移机制研究，在最新研究成果中，明确了信号诱导增殖相关蛋白1 （SIPA1）行使转录因子功能，通过调控多种基因转录，促进三阴乳腺癌转移。2023年7月27日在Nature子刊《Oncogene》发表题为 “A Novel Transcription Factor SIPA1: Identification and Verification in Triple-Negative Breast Cancer” 的研究论文，揭示了SIPA1作为转录因子促进三阴乳腺癌转移的机制。

在这项研究中，通过对转移性三阴乳腺癌患者样本进行单细胞转录组测序分析，发现SIPA1在转移性癌细胞群中高表达。进一步证明在纤连蛋白fibronectin诱导下，细胞质中的SIPA1蛋白通过其N端核定位区域与核转运受体蛋白importin β1相互作用，进入细胞核，进而通过其C端DNA结构域（DBR）识别并结合含特征序列的基因启动子，调控基因转录。SIPA1蛋白在三阴乳腺癌细胞中调节与细胞粘附、细胞迁移、信号传导等相关基因转录活性，导致三阴乳腺癌细胞快速迁移与浸润，而缺失SIPA1蛋白DBR区域的三阴乳腺癌转移能力显著降低。该研究工作的第一作者为华中科技大学博士生郭丽娟和张婉君，华中科技大学苏莉教授、武汉大学人民医院龚益平主任医师和武汉科技大学廖兴华教授为该论文共同通讯作者。华中科技大学生命学院为本论文第一单位。

苏莉教授团队在揭示SIPA1蛋白调控癌症转移机制方面进行了长期研究。2015年在《Oncogene》上发表研究论文，揭示细胞核中SIPA1蛋白激活integrin β1转录，增强三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭能力（Zhang Y.）。后续研究进一步证明SIPA1调控HIF2a、MYH9等基因表达，改变肿瘤细胞糖代谢方式，募集巨噬细胞至肿瘤微环境，进而促进肿瘤细胞转移（Yao C, Front Cell Dev Biol. 2022；Feng L. Biology (Basel). 2022），上调乳腺癌细胞来源外泌体中LncRNA- LINC01615促进癌细胞迁移和侵袭（Xiang Y, Cancers (Basel), 2022）；明确SIPA1通过调控CD44、MDR1和ABCB1的表达增强肿瘤化疗抵抗（Wang N, Stem Cell Res. 2020；Ma Y, Int J Biol Macromol. 2021）, 发现SIPA1。并在分子水平上阐明SIPA1表达受DNA甲基化水平调控机制，发现Sipa1基因启动子近端元件CpG岛的低甲基化可以提高SIPA1在乳腺癌细胞中的表达，促进癌细胞EMT转化，增强肿瘤迁移能力（Lu A, J Cell Sci. 2020）。这些研究成果对揭示SIPA1调控癌细胞转移的生物学机制至关重要。

以上研究是苏莉教授团队与武汉大学、武汉科技大学、日本京都大学等多团队长期合作成果，感谢科技部国家重点研发计划（2017YFE0129100）和国家自然科学基金面上项目（81872154、31471310、31271504）的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-023-02787-3.pdf